Sono molte e accattivanti le offerte commerciali che fanno leva sul desiderio di un figlio sano per vendere test genetici prenatali non invasivi. Ma quali sono i vantaggi e gli svantaggi di questi test? Quali altre possibilità ci sono prima e durante la gravidanza?

In questo articolo parliamo di

  • prestazioni di genetica medica tra offerta pubblica e privata a Milano
  • alterazioni e malattie genetiche più frequenti in Italia
  • che fare prima prima del concepimento. Consulenze e test genetici
  • che fare dopo il concepimento. Test di screening e diagnostici
  • nuovi test del DNA fetale: come funzionano, quanto costano, come usarli
  • il ruolo chiave di ginecologi e medici di base

Ci siamo rivolte alla dottoressa Edoarda Gavazzi, biologa genetista, e a Barbara Gentilin, medica genetista. Entrambe fanno parte del Centro Genetica e Gravidanza, un servizio avviato all’inizio del 2013 da un gruppo di professioniste formate alla clinica Mangiagalli di Milano: tre genetiste, una biologa, una psicologa clinica. L’obiettivo del Centro è di rispondere alle domande sempre più incalzanti delle coppie che non riescono ad orientarsi tra le mille offerte ed informazioni presenti in internet e propagandate dagli stessi ginecologi.

Quando rivolgersi all’ospedale

L’ospedale è predisposto per un intervento mirato su casi clinici specifici, individuati da medici specialistici anche diversi dal genetista per casi familiari. Alcuni esempi: la coppia che chiede una consulenza genetica perché la cugina ha la sindrome di down; quella che ha un parente stretto con ritardo mentale o una malattia neuromuscolare che con il tempo peggiora; consanguinei, coppie con precedenti di gravidanza problematica.

A Milano le strutture pubbliche o convenzionate che offrono una visita di genetica medica sono gli ospedali Mangiagalli, Buzzi, Niguarda, San Raffaele, Humanitas e Auxologico.

Genetica e gravidanza è l’unico centro privato di genetica medica presente in Lombardia, ed è significativo che sia nato sulla necessità di informare ed accompagnare le coppie nella diagnosi genetica e prenatale. Un terreno tanto promettente quanto insidioso.

Le malattie genetiche più frequenti in Italia

Alcune domande poste dalle coppie durante le visite in ospedale richiedono uno spazio e un’attenzione diversa da quella prevista per casi specifici. Ad esempio, sono le domande di una coppia che non registra precedenti familiari, ma che vuole sapere se i futuri figli corrono il rischio di incorrere in malattie genetiche frequenti in Italia.

Le malattie di origine genetica più ricorrenti in Italia sono:

  • anemia mediterranea (la frequenza del portatore sano è di 1 su 25)
  • fibrosi cistica (1 persona su 25 è portatrice sana)
  • atrofia muscolare spinale (1 persona su 50 è portatrice sana)

In tutti questi casi, se due portatori sani della stessa malattia si incontrano, la probabilità che la malattia si manifesti nel figlio è di 1 su 4 (25%)

  • la sindrome dell’X fragile: causa più frequente di ritardo mentale ereditario, maggiore nel maschio che nella femmina. Si trasmette per via materna e una donna su 250 è portatrice.

Il desiderio del figlio sano

“Lavorando in Mangiagalli abbiamo notato che sempre più persone che arrivano con un quesito specifico fanno poi richieste per più test perché gliene ha parlato la ginecologa, l’amica, o hanno letto su internet, oppure vogliono documentarsi su loro iniziativa. Arrivano anche richieste di informazione per consulenze genetiche preconcezionali, senza specifici quesiti. Questo vale per le coppie che non corrono rischi particolari, ma che in previsione di una gravidanza vorrebbero sapere quale stile di vita e di alimentazione adottare per prevenire i difetti congeniti, e quali indagini genetiche possono essere effettuate su di loro in epoca preconcezionale per abbassare i rischi genetici”, dice Gavazzi.

Il desiderio del figlio sano apre dunque a diverse possibilità di intervento. Una è quella fornita dai test genetici prima e durante la gravidanza. L’altra è quella degli stili di vita, ovvero gli interventi che riguardano i fattori di rischio cosiddetti “ambientali”. In entrambi i casi le informazioni sono spesso contrastanti e imprecise. Da qui l’importanza della consulenza preconcezionale.

Prima del concepimento

Colloquio preconcenzionale

Il colloquio preconcezionale offre consigli e accorgimenti da prendere quando si decide di avviare una gravidanza, quindi dal momento in cui la coppia smette di usare gli anticoncezionali.

A titolo esemplificativo indichiamo alcuni contenuti del colloquio:

  • anamnesi familiare. E’ importantissima per individuare un rischio di anomalia genetica, ma deve essere avviata prima del concepimento. Alcuni accertamenti genetici richiedono anche mesi. La raccolta accurata dell’anamnesi da parte del genetista, o comunque di un medico specialista, permette di fare il punto anche su informazioni cui la coppia non dà rilievo o, viceversa, al quale dà rilievo eccessivo.
  • salute della donna. Bisogna capire se la donna soffre di particolari patologie croniche, se e assume farmaci, e quali, se nella sua storia precedente ci sono casi di aborti spontanei
  • non farsi cogliere di sorpresa. E’ meglio conoscere prima i percorsi prenatali esistenti. “La gravidanza distorce un poco, crea uno stato emotivo che potrebbe influenzare la ricezione delle informazioni”, spiega Gavazzi
  • alimentazione e integratori. A titolo di esempio: l’acido folico riduce fino al 60% i rischi di difetto del tubo neurale, ma in poche sanno che va preso diversi mesi prima della gravidanza: a 9 settimane dal concepimento, epoca in cui in genere la donna si reca dal ginecologo per la prima visita ostetrica, il tubo neurale del feto si è già chiuso e l’acido folico non ha effetto
  • vaccinazioni. E’ importante che la donna, in previsione di una gravidanza, conosca il proprio stato immunologico nei confronti di rosolia e varicella, e che esegua, nel caso, la vaccinazione specifica. Rosolia e varicella contratte in gravidanza possono causare gravi danni al feto
  • fumo e alcol. Sono dannosi sia per la salute della donna che per quella del feto

Il colloquio preconcezionale è dunque rivolto a tutte le coppie e andrà a toccare i due livelli

  • i fattori di rischio genetico
  • i fattori di rischio ambientale, stili di vita, alimentazione

Ognuno di noi è portatore/portatrice sano/a di almeno 6 alterazioni genetiche

Le anomalie genetiche sono funzionali alla conservazione della specie umana. Nel nostro DNA abbiamo sicuramente informazioni genetiche alterate che rimangono “silenti”. Nell’immensa complessità delle interazioni fra l’individuo e l’ambiente, alcune di queste imperfezioni sono utili alla specie. Per chiarire, può essere utile l’esempio dell’anemia mediterranea: i portatori sani sono più resistenti alla malaria.

Il significato profondo del codice del DNA non è solo nelle singole lettere che lo compongono. “E’ l’insieme delle informazioni a dare un significato, e questo non siamo ancora in grado di comprenderlo in tutta la sua complessità”, sottolinea Gavazzi. Tecnicamente è possibile sequenziare l’intero genoma di un individuo, ma il significato preciso di molte sequenze all’interno del genoma umano continua a sfuggirci.

Che cosa “fanno” e a cosa servono i test genetici preconcezionali

Alla luce di questa complessità, va considerato che sono 30.000 i geni che compongono il DNA e 6.000 quelli a cui, per lo stato attuale delle conoscenze, colleghiamo una malattia genetica.

In assenza di persone affette da una condizione genetica nella propria famiglia, i test genetici che possono essere offerti alle coppie della popolazione generale , cioè quelle che non presentano particolari rischi genetici, ne prendono di mira solo alcuni, cioè quelli che riguardano le malattie più frequenti nella nostra popolazione.

A cosa servono dunque i test preconcezionali? Un uomo e una donna che intendono diventare genitori fanno un test genetico prima del concepimento per scoprire se ambedue siano portatori sani di una malattia genetica di quelle scandagliate dal test. Questo passaggio permette di individuare le coppie che gli specialisti definiscono “a rischio genetico aumentato”, le quali, nel caso di gravidanza, possono avvalersi, se lo desiderano, di un esame diagnostico specifico sul feto.

Dopo il concepimento

Testing prenatale non invasivo su sangue materno (NIPT)

Negli ultimi anni si sono diffusi sul mercato test genetici che promettono di rilevare alcune anomalie cromosomiche sul feto senza essere invasivi per il feto, cioè senza richiedere prelievo di liquido amniotico o di villi coriali. Attraverso un prelievo di sangue venoso della madre è possibile rilevare le più frequenti trisomie (21, 13 e 18). Questa metodica si basa sulla ricerca ed isolamento del DNA fetale di origine placentare circolante nel sangue materno, individuabile a partire dalla 10° settimana compiuta di gravidanza.

Attenzione! Questi sono test di screening e non diagnostici. Vediamo la differenza

Le metodiche non invasive di screening si basano su rilevazioni ecografiche e test biochimici. Tra queste, la translucenza nucale e il Bitest sono le più diffuse e conosciute. Queste tecniche consentono di individuare correttamente il rischio per la trisomia 13, 18 e 21 nell’85% dei casi, con un 5% di rischio di falsi postivi (cioè quando il test rileva una condizione che di fatto non esiste). Non danno informazioni su tutti gli altri cromosomi. Bitest e translucenza nucale sono in parte rimborsati dal SSN.

La villocentesi e l’amniocentesi sono invece test diagnostici e mediante l’analisi cromosomica tradizionale fotografano anomalie di numero e struttura di tutte le 23 coppie di cromosomi. Entrambe le metodiche consentono di raggiungere la massima affidabilità della diagnosi che è del 99%. Sono considerate invasive perché richiedono il prelievo di liquido amniotico o di villi coriali, comportando un rischio di perdita della gravidanza compreso tra lo 0.5 e l’1%.

I test di screening, compresi quelli di ultima generazione tanto sponsorizzati, non possono sostituire i test diagnostici, ma possono essere utili ad orientare la scelta di sottoporsi o meno a un test diagnostico.

Test genetici prenatali non invasivi di screening

Osserviamo più da vicino i test genetici di ultima generazione. Carichi di promesse, sono la novità di grido nel mercato della nascita. Abbiamo visto che non possono sostituire villocentesi e amniocentesi, ma che vanno ad aggiungersi a quelli già disponibili e parzialmente coperti dal sistema sanitario nazionali.

Questi test vantano un’attendibilità statistica del 99% per la trisomia 21, con tassi di falso positivo e negativo molto bassi compresi tra lo 0,1% e 0.5%. Rispetto alla diagnosi prenatale invasiva sono tuttavia presenti dei limiti legati all’identificazione solo di alcuni cromosomi.

I kit commerciali in uso non identificano, infatti, altre anomalie cromosomiche numeriche più rare di queste trisomie, come le trisomie parziali ovvero limitate ad alcuni segmenti del cromosoma 13, 18 o 21, e come i mosaicismi, ovvero la presenza di poche cellule con trisomia rispetto al totale. Inoltre non è possibile identificare altre anomalie cromosomiche numeriche diverse da quelle citate ma che sono più rare alla nascita. Altre rare anomalie non evidenziabili sono quelle legate ad alterazioni della struttura dei cromosomi. I risultati vengono espressi come alto rischio (99/100) o basso rischio (<1/10000). In caso di alto rischio è raccomandato un colloquio con il genetista per impostare il controllo mediante la diagnosi tradizionale (amniocentesi).

La validazione è per ora solo su una popolazione di età superiore ai 35 anni. E’ una tecnica approvata da società scientifiche internazionali, ma non ancora validata dall’agenzia di farmaco-vigilanza statunitense, l’FDA. Non c’è approvazione invece approvazione da parte dell’EMEA, l’Agenzia europea del farmaco, perché l’esame viene considerato test di screening e non diagnostico.

Sono 5 i kit in circolazione, che corrispondono ai cinque laboratori validati che eseguono i test. Tre di questi laboratori si trovano negli Stati Uniti, uno in Cina e uno in Germania.

I kit commerciali si differenziano per costi, per sensibilità (alcuni laboratori hanno attendibilità minore rispetto a certe trisomie) per epoca gestazionale di applicazione, per la tecnica molecolare utilizzata, e per tempistica nella restituzione del referto.

Il costo di questi test varia dai 650 e i 1300 euro e non è rimborsato dal sistema sanitario.

Test prenatale e consulenza genetica

La proposta di un test prenatale non invasivo non deve essere disgiunta da una consulenza gestita da un medico genetista, che valuta la storia familiare e i dati ecografici, definendo il livello di rischio fetale ma anche le aspettative della coppia, affinché possa intraprendere il percorso più indicato.

Chi chiede questo tipo di indagine ha bisogno di essere accompagnato sia nella comprensione dei risultati che dei limiti delle tecniche utilizzate, che dell’accurata analisi di ulteriori rischi aggiuntivi che possono emergere da una corretta valutazione anamnestica. Per questo è di fondamentale importanza effettuare un colloquio preliminare e successivo al test.

La consulenza genetica, ovvero la visita di genetica medica, è rimborsata dal SSN quando eseguita presso una struttura pubblica. Questo avviene nei casi in cui ci sia un’indicazione specifica alla consulenza, quella che si definisce “quesito diagnostico”. Senza indicazione specifica le coppie possono rivolgersi a centri privati.

Poiché la consulenza genetica non è prevista “di routine” per tutte le coppie che aspettano o desiderano una gravidanza, il ginecologo ha un ruolo chiave nella corretta gestione delle domande e delle ansie delle coppie.

Il ruolo di medici di base e ginecologi

Il ginecologo ha un ruolo chiave nella corretta gestione delle domande e delle ansie delle coppie.

Possiamo individuare due tipologie

  • il ginecologo / il medico professionista “illuminato”. E’ in grado di fare un’anamnesi di base e di individuare coppie “a rischio” da indirizzare ad una visita specialistica di genetica medica in ospedale. Saprà anche indirizzare la coppia ad una consulenza genetica preconcezionale nel caso in cui, in assenza di rischio evidente, avverta il bisogno da parte della coppia di informazioni ulteriori circa i test genetici disponibili, sia preconcezionali che prenatali, e la possibilità di ridurre il proprio rischio procreativo offerte dalla medicina
  • il ginecologo / il medico professionista “fai da te”. Ha contatti con laboratori che fanno da filtro o da collettori per i 5 kit di cui abbiamo già parlato e che si occupano anche della promozione commerciale, spesso direttamente negli studi ginecologi. Il risultato dei test può essere dubbio o difficilmente interpretabile dal ginecologo privato che, se non sa dove appoggiarsi, lo lascia spesso cadere.

 

Eleonora Cirant

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